Universitätsklinik für
Gynäkologie und Geburtshilfe

tirol kliniken Medizinische Universität Innsbruck
Suche

Projekte

​

Serumbank (Projektleiterin: Heidi Fiegl)

Die Serumbiobank, welche aus Restproben von Patientinnen besteht, welche einer weiteren wissenschaftlichen Nutzung ihrer Proben zugestimmt haben, stellt einen zentralen Bestandteil des Labors dar. Seit Anfang 1987 werden von Tumorpatienten bei jeder Kontrolle sowie präoperativ Serumproben in mehreren Aliquoten gelagert. Derzeit sind ca. 250.000 Serumproben von über 4.000 Patientinnen (ca. 100.000 Blutabnahmen) gelagert. Die Tumormarkerwerte und die klinischen Daten dieser Patienten liegen vollständig in einer Tumordatenbank bzw. der Labor EDV (beide sind vernetzt) vor. Die Serumbank stellt einen wertvollen Schatz dar, indem sie wissenschaftliche Projekte betreffend biologische Marker in kurzer Zeit und in erforderlichem Ausmaß erlaubt.

Metformin in der Kombination mit Palbociclib - Untersuchungen an Mamma- und Ovarialkarzinomzelllinien (Projektleiter: Alain Zeimet, Daniel Egle, Heidi Fiegl)

Metformin ist ein orales Antidiabetikum aus der Gruppe der Biguanide. In einer 2011 veröffentlichten Metaanalyse über 5 Studien mit insgesamt 108.161 Typ-2-Diabetikern wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Metformin zu einem deutlich verminderten Risiko für die Entstehung von bösartigen Kolonkarzinomen führte, wobei der Wirkmechanismus hierfür noch ungeklärt ist.

Palbociclib (Handelsname Ibrance©), ein sogenannter CDK-4/6-Inhibitor ist ein Medikament zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms.

Im Rahmen dieser Studie wird der Einfluss von Metformin in der Kombination mit Palbociclib auf das Zellwachstum/ Überleben von Mammakarzinom- und Ovarialkarzinomzelllinien mittels MTT-Assays und FACS Analysen untersucht. Molekulare Untersuchungen werden dabei ebenfalls durchgeführt.

Untersuchung des Einflusses von Mikroben auf die Pathogenese von gynäkologischen Tumoren (Projektleiterin: Verena Wieser)

Bis vor kurzem galten Tumoren als sterile Gewebe, jedoch findet man immer mehr Assoziationen mit Infektionen und verschiedenen Bakterienspezies. Diese sogenannten "Onkomikroben” stehen in Verdacht proliferative und pro-inflammatorische Signalwege zu aktivieren und dadurch eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von bestimmten Tumorentitäten, wie beispielsweise dem Zervixkarzinom, Magenkarzinom oder Kolonkarzinom zu spielen. Bestimmte Keime, wie z.B. Fusobacterium nucleatum oder Gammaproteobacteria wurden in Zusammenhang mit Chemoresistenz und Krankheitsprogression gebracht. Der weibliche Genitaltrakt ist ein nicht-steriles Kompartiment und ähnlich wie der Gastrointestinaltrakt kontinuierlich von distal nach proximal mit verschiedenen Bakterienspezies besiedelt.

Im Rahmen dieses Projektes wird untersucht, ob in gynäkologischen Tumoren (Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom und Ovarialkarzinom) im Vergleich zu nicht-malignen Kontrollgeweben spezifische Keime vorhanden sind. Dabei werden Gewebeproben auf verschiedenen Nährböden ausgestrichen und kultiviert, was in Zusammenarbeit mit dem Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Medizinischen Universität Innsbruck geschieht. Auch wird DNA aus den Geweben extrahiert und hinsichtlich verschiedener Mikroorganismen, die in Assoziation mit Tumorgenese stehen, mittels quantitativer Real-time PCR untersucht.

Biomarkeridentifikation: mRNA Expressions- und DNA Methylierungsanalysen im Ovarialkarzinom (Projektleiter: Alain Zeimet, Daniel Reimer)

Im Laufe der letzten Jahre wurden Analysen der Expression bzw. der epigenetischen Regulation verschiedener Zielstrukturen in einer gut charakterisierten Ovarialkarzinomkohorte der Biobank durchgeführt, in Relation zu den klinischen Daten gesetzt und Ergebnisse dazu in zahlreichen Publikationen dargestellt. Die Biobank der Univ. Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe stellt somit ein wertvolles Instrument zur Biomarkerindentifikation dar.

Testung verschiedener Therapeutika im Ovarialkarzinomzellkulturmodell (Projektleiter: Alain Zeimet, Christian Marth, Heidi Fiegl)

Diverse Medikamente werden als Monotherapeutikum oder in Kombination an Ovarialkarzinom-Zelllinien im Vergleich zu konventionellen Chemotherapeutika getestet. Dabei werden Zellviabilitäts- und Apoptoseanalysen sowie molekulare Untersuchungen durchgeführt und in Relation zum Mutationsprofil gestellt, das in diesen Zelllinien bestimmt wurde. Dabei sollen Wirkmechanismen aufgeklärt und günstige Kombinationen identifiziert werden. Auch werden Substanzen zur Verbesserung des Chemotherapieansprechens getestet.

3D Zellkultivierung von Ovarialkarzinom-Sphäroiden (Projektleiter: Alain Zeimet, Heidi Fiegl)

Das Ovarialkarzinom ist das gynäkologische Malignom mit der höchsten Letalitätsrate und zugleich die vierthäufigste Krebserkrankung der Frau in den Industrieländern. Bei mehr als der Hälfte aller Patientinnen sind makroskopisch sichtbare multizelluläre Aggregate, sogenannte Sphäroide, in der Bauchhöhle der Patientin bei der chirurgischen Ovarialkarzinomentfernung zu sehen.

In einer Kooperation mit Prof. Dr. Michael Ausserlechner und Priv. Doz. Dr. Judith Hagenbuchner (3D Bioprinting Lab; Department für Kinder- und Jugendheilkunde, Pädiatrie I/II; Medizinische Universität Innsbruck) werden derartige natürliche Sphäroide mithilfe der 3D-Bioprinting Plattform kultiviert und das Ansprechen auf verschiedenste Therapeutika untersucht.

Kooperationsprojekt mit Verwendung von Biobankproben: Verbindung zwischen DNA-Schäden und Reparatur mit dem Immunom bei hochgradigen serösen Ovarialkarzinomen. (Projektleiter: Hubert Hackl; Institut für Bioinformatik; Medizinische Universität Innsbruck)

Mit der Zulassung von PARP-Inhibitoren wurde erstmals eine zielgerichtete Therapie für Ovarialkarzinompatientinnen etabliert, bei denen eine Mutation in den DNA-Reparaturgenen BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen wurde. Das Ziel dieser Pilotstudie ist es zu prüfen, ob Patientinnen mit einer DNA-Reparaturdefizienz (ausgelöst durch Mutationen in BRCA1, BRCA2, oder weiteren DNA-Reparaturgenen) von einer komplementären Immuntherapie profitieren könnten. Um einen Zusammenhang zwischen Genominstabilitäten und DNA Schädigungen aufgrund eines defekten DNA-Reparaturmechanismus mit dem Immunsystem zu bestimmen, werden Exom-Sequenzierdaten aus öffentlichen Datenbanken ausgewertet und Mutationen in einem der Reparaturgene mit dem Immunstatus korreliert. An Biobankproben der Univ. Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, wo bereits Tumormutationsdaten von Reparaturgenen vorhanden sind, werden die zuvor identifizierten, differentiell exprimierten Gene und aktivierte Pathways validiert.

Kooperationsprojekt mit Verwendung von Biobankproben: Regulation des NOXA-MCL1 Moduls beim Zelltod bei verlängertem, mitotischem Arrest (Projektleiter: Andreas Villunger; Sektion für Entwicklungsimmunologie; Medizinische Universität Innsbruck)

Die Expression der sog. Bcl-2-Familie, die sich aus pro- und anti-apoptotischen Genen zusammensetzt, ist bei malignen Erkrankungen häufig dereguliert. Die Überexpression von BCL2 oder ähnlicher Moleküle wie MCL1, kann bei der Krebsentstehung und Progression mithelfen und die Effizienz von zytotoxischen Chemotherapien mindern. Zytotoxische Medikationen wie bsp.weise Taxane und Vinca-Alkaloide zielen auf die Mikrotubuli des Zytoskeletts ab (Microtubule targeting agents; MTAs). Sie wirken durch Störungen der normalen mitotischen Zellteilung, wodurch apoptotische Vorgänge initiiert werden. Bei dieser Art der Apoptose-Initiierung ist die Degradierung von MCL1 im Rahmen des mitotischem Arrests ein essentieller Schritt, woran das BCL2 Familienmitglied NOXA maßgeblich beteiligt ist, wie kürzlich von Prof. Villunger und seiner Gruppe beschrieben wurde. Bioinformatische Analysen von bereits erhobenen Expressionsdaten aus öffentlich zugänglichen Datensätzen sowie unabhängige mRNA und Proteinanalysen an Biobankproben von Mammakarzinompatientinnen, welche eine Chemotherapie erhalten haben, sollen klären, ob Moleküle der NOXA-MCL1 Achse, bzw. deren Regulatoren in einer Relation zum Ansprechen auf MTA-basierte Therapien stehen.

Kooperationsprojekt mit Verwendung von Biobankproben: Analyse des CanAssist Breast Tests für Mammakarzinompatientinnen mit Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Tumoren in frühen Stadien an einer österreichischen Patientenkohorte. (Projektleiter: Christian Marth, Heidi Fiegl)

CanAssist Breast (CAB) ist ein von OncoStem Diagnostics Pvt. Ltd entwickelter Test basierend auf der immunhistochemischen Bestimmung von 5 Proteinen zur Vorhersage des Rezidivrisikos bei Mammakrarzinompatientinnen mit Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Tumoren.  CAB wurde bisher in Indien, den USA und Spanien validiert. In Zusammenarbeit mit OncoStem Diagnostics Pvt. Ltd wird der Test an archivierten FFPE-Primärtumorblöcken aus der Biobank angewendet und in Relation zum klinischen Verlauf beurteilt.

Ausgewählte, rezente Publikationen:

  • Wieser V, Abdel Azim S, Sprung S, Knoll K, Kögl J, Hackl H, Marth C, Zeimet AG, Fiegl H. TNFα signalling predicts poor prognosis of patients with endometrial cancer. Carcinogenesis. 2020;41(8):1065-1073. doi:10.1093/carcin/bgaa034.
  • Wolf D, Fiegl H, Zeimet AG, Wieser V, Marth C, Sprung S, Sopper S, Hartmann G, Reimer D, Boesch M. High RIG-I expression in ovarian cancer associates with an immune-escape signature and poor clinical outcome. Int J Cancer. 2020;146(7):2007-2018. doi: 10.1002/ijc.32818.
  • Wieser V, Sprung S, Tsibulak I, Haybaeck J, Hackl H, Fiegl H, Marth C, Zeimet AG. Clinical Impact of RANK Signalling in Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2019;11(6):791. doi: 10.3390/cancers11060791..
  • Rocamora-Reverte L, Tuzlak S, von Raffay L, Tisch M, Fiegl H, Drach M, Reichardt HM, Villunger A, Tischner D, Wiegers GJ. Glucocorticoid Receptor- Deficient Foxp3+ Regulatory T Cells Fail to Control Experimental Inflammatory Bowel Disease. Front Immunol. 2019;10:472. doi: 10.3389/fimmu.2019.00472.
  • Wieser V, Tsibulak I, Degasper C, Welponer H, Leitner K, Parson W, Zeimet AG, Marth C, Fiegl H. Tumor necrosis factor receptor modulator spermatogenesis- associated protein 2 is a novel predictor of outcome in ovarian cancer. Cancer Sci. 2019;110(3):1117-1126. doi: 10.1111/cas.13955.
  • Tsibulak I, Wieser V, Degasper C, Shivalingaiah G, Wenzel S, Sprung S, Lax SF, Marth C, Fiegl H, Zeimet AG. BRCA1 and BRCA2 mRNA-expression prove to be of clinical impact in ovarian cancer. Br J Cancer. 2018;119(6):683-692. doi: 10.1038/s41416-018-0217-4.
  • Wieser V, Gaugg I, Fleischer M, Shivalingaiah G, Wenzel S, Sprung S, Lax SF, Zeimet AG, Fiegl H, Marth C. BRCA1/2 and TP53 mutation status associates with PD-1and PD-L1 expression in ovarian cancer. Oncotarget. 2018;9(25):17501-17511. doi: 10.18632/oncotarget.24770.
  • Reimer D, Boesch M, Wolf D, Marth C, Sopper S, Hatina J, Altevogt P, Parson W, Hackl H, Zeimet AG. Truncated isoform Vav3.1 is highly expressed in ovarian cancer stem cells and clinically relevant in predicting prognosis and platinum- response. Int J Cancer. 2018;142(8):1640-1651. doi: 10.1002/ijc.31186.
  • Rupp M, Hagenbuchner J, Rass B, Fiegl H, Kiechl-Kohlendorfer U, Obexer P, Ausserlechner MJ. FOXO3-mediated chemo-protection in high-stage neuroblastoma depends on wild-type TP53 and SESN3. Oncogene. 2017;36(44):6190-6203. doi: 10.1038/onc.2017.288.
  • Tomar T, Alkema NG, Schreuder L, Meersma GJ, de Meyer T, van Criekinge W, Klip HG, Fiegl H, van Nieuwenhuysen E, Vergote I, Widschwendter M, Schuuring E, van der Zee AGJ, de Jong S, Wisman GBA. Methylome analysis of extreme chemoresponsive patients identifies novel markers of platinum sensitivity in high-grade serous ovarian cancer. BMC Med. 2017;15(1):116. doi: 10.1186/s12916-017-0870-0.
  • Notaro S, Reimer D, Duggan-Peer M, Fiegl H, Wiedermair A, Rössler J, Altevogt P, Marth C, Zeimet AG. Evaluating L1CAM expression in human endometrial cancer using qRT-PCR. Oncotarget. 2016;7(26):40221-40232. doi: 10.18632/oncotarget.9574.
  • Wolf B, Goebel G, Hackl H, Fiegl H. Reduced mRNA expression levels of NFE2L2 are associated with poor outcome in breast cancer patients. BMC Cancer. 2016;16(1):821. doi: 10.1186/s12885-016-2840-x.
  • Notaro S, Reimer D, Fiegl H, Schmid G, Wiedemair A, Rössler J, Marth C, Zeimet AG. Evaluation of folate receptor 1 (FOLR1) mRNA expression, its specific promoter methylation and global DNA hypomethylation in type I and type II ovarian cancers. BMC Cancer. 2016;16:589. doi: 10.1186/s12885-016-2637-y.
  • Abdel Azim S, Duggan-Peer M, Sprung S, Reimer D, Fiegl H, Soleiman A, Marth C, Zeimet AG. Clinical impact of L1CAM expression measured on the transcriptome level in ovarian cancer. Oncotarget. 2016;7(24):37205-37214. doi: 10.18632/oncotarget.9291.
  • Schmid G, Notaro S, Reimer D, Abdel-Azim S, Duggan-Peer M, Holly J, Fiegl H, Rössler J, Wiedemair A, Concin N, Altevogt P, Marth C, Zeimet AG. Expression and promotor hypermethylation of miR-34a in the various histological subtypes of ovarian cancer. BMC Cancer. 2016;16:102. doi: 10.1186/s12885-016-2135-2.
  • Pölsler L, Fiegl H, Wimmer K, Oberaigner W, Amberger A, Traunfellner P, Morscher RJ, Weber I, Fauth C, Wernstedt A, Sperner-Unterweger B, Oberguggenberger A, Hubalek M, Marth C, Zschocke J. High prevalence of BRCA1 stop mutation c.4183C>T in the Tyrolean population: implications for genetic testing. Eur J Hum Genet. 2016;24(2):258-62. doi: 10.1038/ejhg.2015.108.
  • Teschendorff AE, Lee SH, Jones A, Fiegl H, Kalwa M, Wagner W, Chindera K, Evans I, Dubeau L, Orjalo A, Horlings HM, Niederreiter L, Kaser A, Yang W, Goode EL, Fridley BL, Jenner RG, Berns EM, Wik E, Salvesen HB, Wisman GB, van der Zee AG, Davidson B, Trope CG, Lambrechts S, Vergote I, Calvert H, Jacobs IJ, Widschwendter M. HOTAIR and its surrogate DNA methylation signature indicate carboplatin resistance in ovarian cancer. Genome Med. 2015;7:108. doi: 10.1186/s13073-015-0233-4.
  • Seeber A, Braicu I, Untergasser G, Nassir M, Fong D, Botta L, Gastl G, Fiegl H, Zeimet A, Sehouli J, Spizzo G. Detection of soluble EpCAM (sEpCAM) in malignant ascites predicts poor overall survival in patients treated with catumaxomab. Oncotarget. 2015;6(28):25017-23. doi: 10.18632/oncotarget.4496.