Universitätsklinik für
Gynäkologie und Geburtshilfe

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Serumbank 
(Projektleiterin: Heidi Fiegl)

Die Serumbiobank, welche aus Restproben von Patientinnen besteht, welche einer weiteren wissenschaftlichen Nutzung ihrer Proben zugestimmt haben, stellt einen zentralen Bestandteil des Labors dar. Seit Anfang 1987 werden von Tumorpatientinnen bei jeder Kontrolle sowie präoperativ Serumproben in mehreren Aliquoten gelagert. Derzeit sind ca. 250.000 Serumproben von über 4.000 Patientinnen (ca. 100.000 Blutabnahmen) gelagert. Die Tumormarkerwerte und die klinischen Daten dieser Patienten liegen vollständig in einer Tumordatenbank bzw. der Labor EDV (beide sind vernetzt) vor. Die Serumbank stellt einen wertvollen Schatz dar, indem sie wissenschaftliche Projekte betreffend biologische Marker in kurzer Zeit und in erforderlichem Ausmaß erlaubt.

Untersuchung des Einflusses von Mikroben auf die Pathogenese von gynäkologischen Tumoren 
(Projektleiterin: Verena Wieser)

Bis vor kurzem galten Tumoren als sterile Gewebe, jedoch findet man immer mehr Assoziationen mit Infektionen und verschiedenen Bakterienspezies. Diese sogenannten "Onkomikroben” stehen in Verdacht proliferative und pro-inflammatorische Signalwege zu aktivieren und dadurch eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von bestimmten Tumorentitäten, wie beispielsweise dem Zervixkarzinom, Magenkarzinom oder Kolonkarzinom zu spielen. Bestimmte Keime, wie z.B. Fusobacterium nucleatum oder Gammaproteobacteria wurden in Zusammenhang mit Chemoresistenz und Krankheitsprogression gebracht. Der weibliche Genitaltrakt ist ein nicht-steriles Kompartiment und ähnlich wie der Gastrointestinaltrakt kontinuierlich von distal nach proximal mit verschiedenen Bakterienspezies besiedelt.

Im Rahmen dieses Projektes wird untersucht, ob in gynäkologischen Tumoren (Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom und Ovarialkarzinom) im Vergleich zu nicht-malignen Kontrollgeweben spezifische Keime vorhanden sind. Dabei werden Gewebeproben auf verschiedenen Nährböden ausgestrichen und kultiviert, was in Zusammenarbeit mit dem Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Medizinischen Universität Innsbruck geschieht. Auch wird DNA aus den Geweben extrahiert und hinsichtlich verschiedener Mikroorganismen, die in Assoziation mit Tumorgenese stehen, mittels quantitativer Real-time PCR untersucht.

Biomarkeridentifikation: mRNA Expressions- und DNA Methylierungsanalysen im Ovarialkarzinom 
(Projektleiter: Alain Zeimet, Daniel Reimer)

Im Laufe der letzten Jahre wurden Analysen der Expression bzw. der epigenetischen Regulation verschiedener Zielstrukturen in einer gut charakterisierten Ovarialkarzinomkohorte der Biobank durchgeführt, in Relation zu den klinischen Daten gesetzt und Ergebnisse dazu in zahlreichen Publikationen dargestellt. Die Biobank der Univ. Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe stellt somit ein wertvolles Instrument zur Biomarkerindentifikation dar.

In vitro Testung verschiedener Therapeutika beim Ovarialkarzinom 
(Projektleiter: Alain Zeimet, Christian Marth, Heidi Fiegl)

Das Ovarialkarzinom ist das gynäkologische Malignom mit der höchsten Letalitätsrate und zugleich die vierthäufigste Krebserkrankung der Frau in den Industrieländern. Bei mehr als der Hälfte aller Patientinnen sind makroskopisch sichtbare multizelluläre Aggregate, sogenannte Sphäroide, in der Bauchhöhle der Patientin bei der chirurgischen Ovarialkarzinomentfernung zu sehen.

In einer Kooperation mit Prof. Dr. Michael Ausserlechner und Priv. Doz. Dr. Judith Hagenbuchner (3D Bioprinting Lab; Department für Kinder- und Jugendheilkunde, Pädiatrie I/II; Medizinische Universität Innsbruck) werden derartige natürliche Sphäroide mithilfe eines Bioraktors kultiviert und das Ansprechen auf verschiedenste Therapeutika untersucht.

Aber auch die konventionelle 2D Kultivierung von Ovarialkarzinom-Zelllinien kommt dabei zum Einsatz. Diverse Medikamente werden dabei als Monotherapeutikum oder in Kombination im Vergleich zu konventionellen Chemotherapeutika getestet. Dabei werden Zellviabilitäts- und Apoptoseanalysen sowie molekulare Untersuchungen durchgeführt und in Relation zum Mutationsprofil bzw. mRNA Expressionsprofil gestellt. Dabei sollen Wirkmechanismen aufgeklärt und günstige Kombinationen identifiziert werden. Auch werden Substanzen zur Verbesserung des Chemotherapieansprechens getestet.

Eliminationsratenkonstante K (KELIM) für CA125 und HE4 beim Ovarialkarzinom
(Projektleiter: Heidi Fiegl, Katharina Leitner, Petra Nardelli, Christian Marth)

Zur Unterstützung der Ovarialkarzinom-Diagnostik wird vor allem der Biomarker Cancer Antigen 125 (CA125) herangezogen, ein Glykoprotein, welches von Mesothelialzellen des Peritoneums, der Pleura und des Perikards produziert wird. Da es primär bei der Diagnosestellung darauf ankommt, festzustellen, ob eine pelvine Masse benigne oder maligne ist, wird seit einigen Jahren zusätzlich der Tumormarker Human Epididymis Protein 4 (HE4) analysiert, in der Hoffnung damit die Sensitivität und Spezifität der Diagnose zu erhöhen. HE4 ist ebenfalls ein Glykoprotein und wird primär in den weiblichen Geschlechtsorganen, im distalen Ureter und im respiratorischen Epithel exprimiert und in EOCs überexprimiert. Diese beiden Tumormarker werden aber auch zur Überwachung einer optimalen Therapie werden herangezogen.

Auf der Grundlage eines semi-mechanistischen Modells und eines populationskinetischen Ansatzes wurde die longitudinale CA125-Kinetik in Form einer sogenannten Eliminationsratenkonstante K (KELIM) ausgedrückt. KELIM kann als die Rate des CA125-Abfalls während der systemischen Behandlung verstanden werden, eine Art "Clearance", die nicht von der Leber- oder Nierenfunktion abhängt und die die primäre Chemosensitivität widerspiegelt. Je höher der KELIM-Wert ist, desto schneller ist die CA125 Elimination bei gleicher Chemotherapiedosis und desto höher ist die Wirksamkeit der Chemotherapie.

Der klinische Nutzen von HE4-Basisspiegeln und -Kinetik beim Ovarialkarzinom ist bisher nur begrenzt erforscht. Ein Ziel der vorliegenden Studie ist es, die HE4-Longitudinalkinetik anhand realer Daten von Patientinnen, die entweder mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden, zu bewerten. Darüber hinaus wird der prognostische Wert der HE4-Kinetikparameter im Vergleich zu CA-125 KELIM und anderen bekannten Prognosefaktoren für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) beurteilt. Beim platinsensitivem rezidivierendem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom soll ebenfalls die longitudinale Kinetik von HE4 mathematisch modelliert und die prognostischen Implikationen analysiert werden. Die mathematschen Modellierungen hierfür werden in Zusammenarbeit mit Herrn Prof. You und Dr. Olivier Colomban (Lyon University Hospital, Frankreich), den Erstbeschreibern des CA125 KELIM Algorithmus durchgeführt. 

DNA Methylierungsmuster beim Endometriumkarzinom
(Projektleiter: Alain Zeimet, Heidi Fiegl)

Das Endometriumkarzinom ist nach den Malignomen von Brust, Kolorektum und Lunge die vierthäufigste Krebserkrankung der Frau in Mitteleuropa. Mit ca. 41% der weiblichen Genitalmalignome ist es die häufigste gynäkologische Neoplasie. Folgende molekularen Subtypen werden dabei unterschieden:

  • POLE-Mutation: ultramutiert
  • MMR-defizient: hypermutiert, hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)
  • TP53-Mutation: copy-number high
  • NSMP (no specific molecular profil): copy-number low: Fehlen anderer Marker, p53wt (IHC)

In Verbindung mit klinischen Charakteristika (Alter bei Diagnose, Tumorstadium, Grading) erlaubt die molekulare Subtypisierung eine Vorhersage des Krankheitsverlaufs: EC mit POLE-Mutationen haben eine sehr gute Prognose, die Subgruppen "MSI hypermutiert" und "copy-number low" haben eine mittelmäßige und die Subgruppe "copy-number high" eine schlechte Prognose. Zudem kann die molekulare Klassifizierung die Wahl der operativen und adjuvanten Therapiestrategie beeinflussen: So ist etwa bei Vorliegen von p53-Mutationen ein aggressiveres Behandlungskonzept indiziert als bei POLE-mutiertem EC.

Im Rahmen dieser Studie sollen an ca. 60 Endometriumkarzinomen mit bekannten molekularem Profil DNA Methylierungsanalysen durchgeführt werden.

Kooperationsprojekt mit der Medizinischen Universität Wien: Explorative Studie zum Nachweis des Torque-Teno-Virus (TTV) bei gynäkologischen Krebserkrankungen
(Projektleiter Innsbruck: Christian Marth, Heidi Fiegl)

Das TTV ist ein unbehülltes, zirkuläres Einzelstrang-DNA-Virus, das in Blutproben von ca. 90% aller gesunden Menschen aller Altersgruppen nachgewiesen werden kann, ohne jedoch eine spezifische Erkrankung auszulösen. Trotz einer hohen Replikationsrate bleiben die Plasmaspiegel von TTV in gesunden, immunkompetenten Populationen stabil. TTV wurde früher als Biomarker für den Immunstatus immunsupprimierter Patienten angesehen, da eine beeinträchtigte Immunantwort zu erhöhten TTV-Replikationsraten führen würde. Der TTV-Spiegel ist somit ein Surrogat für die systemische Immunkompetenz und könnte damit ein vielversprechender zukünftiger Biomarker für das Therapiemonitoring bei KrebspatientInnen sein.

Im Rahmen dieser Studie sollen neben Serumproben aus Wien auch Proben aus Innsbruck untersucht werden, um die Prävalenz von TTV-Infektionen bei Patientinnen mit gyn. Malignomen (hochgradiges-seröses Ovarialkarzinom (HGSOC), Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom) zu bestimmen. Weiters wird dabei untersucht, ob es auch einen Zusammenhang zwischen prätherapeutischer TTV Viruslast und klinischen Parametern inkl. Überleben (progressionsfreiem Überleben; PFS) bei diesen Patientinnen gibt.

Kooperationsprojekt mit der Medizinischen Universität Wien: Konkordanz zwischen MMR/MSI und p53-Abnormalität/ TP53-Mutationsstatus, definiert durch Immunhistochemie und NGS, und die klinische Relevanz von HRD beim Endometriumkarzinom
(Projektleiter Innsbruck: Christian Marth, Heidi Fiegl)

Die vier molekularen Subtypen, die vom Krebsgenom-Atlas (TCGA) beim Endometriumkarzinom (EC) identifiziert und durch die Bestimmung von Surrogatparametern (POLE-mutiert, Mismatch Repair Protein Deficient [MMRd], p53 abnormal und No Specific Molecular Profile [NSMP]) weitgehend in die klinische Routine eingeführt wurden, haben die Diagnose, die prognostische Bewertung und das therapeutische Management von EC Patientinnen revolutioniert.

Zusätzlich zu ihrer prognostischen Bedeutung gewinnen molekulare Subtypen und Biomarker als prädiktive Parameter immer mehr an Bedeutung.

Während der POLE-Mutationsstatus durch Next Generation Sequencing (NGS) analysiert wird, können MMR/Mikrosatelliteninstabilität und TP53-Status entweder durch Immunhistochemie (IHC) oder NGS diagnostiziert werden. Es gibt nur wenige Belege für die potenziellen klinischen Auswirkungen der spezifischen diagnostischen Vorteile und Risiken der beiden Methoden.

Die homologe Rekombinationsdefizienz (HRD), die für die Reparatur von DNA-Schäden entscheidend ist, ist bei Brust- und Eierstockkrebs gut etabliert und wird mit dem Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapie und PARP-Inhibitoren (PARPi) in Verbindung gebracht. Während die Prävalenz und die klinische Bedeutung von HRD beim EC noch weniger definiert sind, deuten erste Hinweise auf eine mögliche Relevanz hin, insbesondere bei serösen und p53-mutierten Subtypen.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, beim EC folgende Themen zu behandeln:

  1. Übereinstimmung zwischen den verschiedenen Methoden zur Klassifikation der vier molekularen EC-Subtypen (IHC und NGS):
  2. Konkordanz zwischen MLH1-Methylierung und Expression des Surrogatmarkers EPM2AIP1: Bei einer weiteren Untergruppe von EC-Patientinnen sollen hierfür MethyLight-PCR-Analysen und IHC-Bestimmungen an Biobank-Proben durchgeführt werden.
  3. Bestimmung des HRD-Status an Biobank-Proben
  4. Assoziationsanalyse der oben beschriebenen molekularen Merkmale mit klinisch pathologischen Merkmalen.


Ausgewählte, rezente Publikationen (2020-2025):

  • Steger K, Fiegl H, Feroz B, Leitner K, Marth C, Hackl H, Zeimet AG. Differences in immunogenicity of TP53-mutated cancers with low tumor mutational burden (TMB) - A study on TP53mut endometrial-, ovarian- and triple-negative breast cancer. Eur J Cancer. 2025;219:115320. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115320.
  • Gronauer R, Madersbacher L, Monfort-Lanzas P, Floriani G, Sprung S, Zeimet AG, Marth C, Fiegl H, Hackl H. Integrated immunogenomic analyses of high-grade serous ovarian cancer reveal vulnerability to combination immunotherapy. Front Immunol. 2024;15:1489235. doi: 10.3389/fimmu.2024.1489235. eCollection 2024.
  • Fiegl H, Schnaiter S, Reimer DU, Leitner K, Nardelli P, Tsibulak I, Wieser V, Wimmer K, Schamschula E, Marth C, Zeimet AG. BRCA loss of function including BRCA1 DNA-methylation, but not BRCA-unrelated homologous recombination deficiency, is associated with platinum hypersensitivity in high-grade ovarian cancer. Clin Epigenetics. 2024;16(1):171. doi: 10.1186/s13148-024-01781-0.
  • Feroz B, Pan TL, Leitner K, Ebner C, Steger K, Kildal W, Kristensen G, Zeimet AG, Hackl H, Fiegl H, Marth C, Wieser V. Tumoral programmed cell death 1 (PD1) expression in endometrial carcinoma is a prognostic marker for patient outcome. Int J Gynecol Cancer. 2024;34(11):1711-1718. doi: 10.1136/ijgc-2023-005188.
  • Schnaiter S, Schamschula E, Laschtowiczka J, Fiegl H, Zschocke J, Zeimet A, Wimmer K, Reimer D. Stratification of Homologous Recombination Deficiency-Negative High-Grade Ovarian Cancer by the Type of Peritoneal Spread into Two Groups with Distinct Survival Outcomes. Cancers (Basel). 2024;16(11):2129. doi: 10.3390/cancers16112129.
  • Wieser V, Tsibulak I, Reimer DU, Zeimet AG, Fiegl H, Hackl H, Marth C. An angiogenic tumor phenotype predicts poor prognosis in ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2023;170:290-299. doi: 10.1016/ j.ygyno.2023.01.034.
  • Chakravarthy A, Reddin I, Henderson S, Dong C, Kirkwood N, Jeyakumar M, Rodriguez DR, Martinez NG, McDermott J, Su X, Egawa N, Fjeldbo CS, Skingen VE, Lyng H, Halle MK, Krakstad C, Soleiman A, Sprung S, Lechner M, Ellis PJI, Wass M, Michaelis M, Fiegl H, Salvesen H, Thomas GJ, Doorbar J, Chester K, Feber A, Fenton TR. Integrated analysis of cervical squamous cell carcinoma cohorts from three continents reveals conserved subtypes of prognostic significance. Nat Commun. 2022;13(1):5818. doi: 10.1038/s41467-022-33544-x.
  • Heinzl N, Koziel K, Maritschnegg E, Berger A, Pechriggl E, Fiegl H, Zeimet AG, Marth C, Zeillinger R, Concin N. A comparison of four technologies for detecting p53 aggregates in ovarian cancer. Front Oncol. 2022;12:976725. doi: 10.3389/fonc.2022.976725.
  • Holzknecht M, Guerrero-Navarro L, Petit M, Albertini E, Damisch E, Simonini A, Schmitt F, Parson W, Fiegl H, Weiss A, Jansen-Duerr P. The mitochondrial enzyme FAHD1 regulates complex II activity in breast cancer cells and is indispensable for basal BT-20 cells in vitro. FEBS Lett. 2022;596(21):2781-2794. doi: 10.1002/1873-3468.14462.
  • Gunda A, Basavaraj C, Serkad V CP, Adinarayan M, Kolli R, Siraganahalli Eshwaraiah M, Saura C, Ruiz F, Gomez P, Peg V, Jimenez J, Sprung S, Fiegl H, Brunner C, Egle D, Bhattacharyya GS, Bakre MM. A retrospective validation of CanAssist Breast in European early-stage breast cancer patient cohort. Breast. 2022;63:1-8. doi: 10.1016/j.breast.2022.02.010.
  • Fiegl H, Hagenbuchner J, Kyvelidou C, Seeber B, Sopper S, Tsibulak I, Wieser V, Reiser E, Roessler J, Huhtinen K, Carpén O, Parson W, Sprung S, Marth C, Ausserlechner MJ, Zeimet AG. Dubious effects of methadone as an "anticancer" drug on ovarian cancer cell-lines and patient-derived tumor-spheroids. Gynecol Oncol. 2022:S0090-8258(22)00009-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.01.008.
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  • Leitner K, Tsibulak I, Wieser V, Knoll K, Reimer D, Marth C, Fiegl H, Zeimet AG. Clinical impact of EZH2 and its antagonist SMARCA4 in ovarian cancer. Sci Rep. 2020;10(1):20412. doi: 10.1038/s41598-020-77532-x.
  • Welponer H, Tsibulak I, Wieser V, Degasper C, Shivalingaiah G, Wenzel S, Sprung S, Marth C, Hackl H, Fiegl H, Zeimet AG. The miR-34 family and its clinical significance in ovarian cancer. J Cancer. 2020;11(6):1446-1456. doi: 10.7150/jca.33831. eCollection 2020.
  • Wieser V, Abdel Azim S, Sprung S, Knoll K, Kögl J, Hackl H, Marth C, Zeimet AG, Fiegl H. TNFα signalling predicts poor prognosis of patients with endometrial cancer. Carcinogenesis. 2020;41(8):1065-1073. doi:10.1093/carcin/bgaa034.
  • Wolf D, Fiegl H, Zeimet AG, Wieser V, Marth C, Sprung S, Sopper S, Hartmann G, Reimer D, Boesch M. High RIG-I expression in ovarian cancer associates with an immune-escape signature and poor clinical outcome. Int J Cancer. 2020;146(7):2007-2018. doi: 10.1002/ijc.32818.